Tá dược độn là nhóm tá dược đóng vai trò quan trọng trong quy trình dập thẳng. Chúng phải có những tính chất phù hợp để đảm bảo hỗn hợp bột trước khi dập viên có khả năng chịu nén và tính trơn chảy tốt.
Các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất của tá dược độn: cỡ hạt, hình dạng, tỉ trọng, độ tan, độ ẩm. Ngoài ra, vì các tá dược độn chiếm phần lớn trong viên thuốc nên chúng ảnh hưởng nhiều đến tính đồng nhất của viên thuốc thành phẩm giữa các lô. Dạng thù hình cũng ảnh hưởng đến tính chất tá dược độn. Dạng vô định hình thường cho khả năng chịu nén và trơn chảy tốt hơn dạng tinh thể.
Hiện nay, nhiều quy trình cải tiến đã được áp dụng để cải thiện khả năng chịu nén và tính trơn chảy cho các tá dược độn, như là quy trình phun sấy.
MCC được sản xuất thông qua quá trình thủy phân cellulose bởi acid dưới nhiệt độ và áp suất cao. MCC có nhiều loại khác nhau về cỡ hạt và tỉ trọng, trong đó loại MCC được sử dụng phổ biến nhất cho quy trình dập thẳng là MCC 102 với cỡ hạt khoảng 130 µm, đem lại khả năng trơn chảy tốt. MCC là tá dược độn có khả năng chịu nén tốt nhất. MCC biến dạng dẻo khi được nén chặt, vì vậy tá dược này cũng được xem như một tá dược dính, giúp liên kết các thành phần trong khối bột. Biến dạng dẻo cũng giúp MCC làm giảm độ mài mòn của viên thuốc. Bên cạnh đó, MCC cũng cho khả năng rã tốt, nhờ tính hút nước và trương nở vốn có của cellulose. Ngoài ra, với tỉ trọng thấp, MCC có thể được sử dụng ở hàm lượng cao trong viên, giúp cải thiện tính chất khối bột tốt hơn. Hiện nay, MCC là một trong những tá dược dập thẳng phổ biến được ưa chuộng nhất.
Các dòng MCC khác nhau và tính chất của chúng được mô tả ở bảng dưới đây
.png)
Lactose là một disaccharide của galactose và glucose, là sản phẩm phụ của ngành công nghiệp sữa, được phân lập từ sữa bò. Lactose monohydrate thông thường có cỡ hạt nhỏ, mang đến khả năng chịu nén tốt nhưng khả năng trơn chảy lại kém, không phù hợp cho quy trình dập thẳng. Vì vậy, lactose phun sấy được ra đời. Quy trình phun sấy giúp tăng cỡ hạt cho tá dược này, từ đó khả năng trơn chảy tốt hơn cho quy trình dập thẳng. Lactose là tá dược độn có biến dạng gãy vỡ, do đó khác với MCC, lactose làm viên tăng độ mài mòn. Tuy nhiên, cũng nhờ biến dạng gãy vỡ, lactose giúp làm giảm tính nhạy cảm của khối bột với tá dược trơn bóng so với MCC, từ đó cũng giảm ảnh hưởng của hiện tượng over-mixing khi dùng tá dược trơn bóng.
Với sự có mặt của nhóm aldehyde trong công thức, lactose sẽ tạo phản ứng Maillard với các hoạt chất có nhóm chức amin, làm viên chuyển màu vàng trong quá trình bảo quản.
Muối calcium được sử dụng phổ biến nhất với vai trò tá dược độn cho quy trình dập thẳng là Dicalcium phosphate (DCP). So với MCC và lactose, DCP ít hút ẩm hơn và ổn định hơn ở nhiệt độ phòng. DCP có khả năng chịu nén kém hơn MCC nhưng tốt hơn lactose. Tương tự lactose, DCP biến dạng gãy vỡ nên cũng làm viên tăng độ mài mòn, nhưng lại giúp giảm tính nhạy cảm của khối bột với tá dược trơn bóng. Sự biến dạng gãy vỡ này cũng giúp DCP và lactose phù hợp sử dụng cho dạng bào chế viên nén hai lớp, vì sẽ tạo ra thêm bề mặt mới giúp tăng khả năng kết dính của khối bột trong lần dập thứ hai. DCP tan kém nên thường không được khuyến cáo sử dụng ở hàm lượng cao trong các viên chứa hoạt chất kém tan. Ngoài ra, với sự có mặt của calcium, DCP cũng có thể được dùng để bổ sung calcium cho chế phẩm.
Các muối calcium khác được dùng với vai trò tá dược độn cho quy trình dập thẳng như calcium sulphate, calcium carbonate.
Tinh bột tự nhiên không có đủ các tính chất về khả năng chịu nén và trơn chảy để dùng cho quy trình dập thẳng. Vì vậy, tinh bột thường được sử dụng cho quy trình dập thẳng là tinh bột biến tính (Starch 1500). Tinh bột biến tính bao gồm các hạt tinh bột nguyên vẹn và các hạt tinh bột bị vỡ đã bị thủy phân một phần và sau đó kết tụ lại. Tinh bột biến tính đáp ứng các yêu cầu về khả năng chịu nén và trơn chảy cho quy trình dập thẳng mà vẫn giữ nguyên tính chất rã tốt của tinh bột tự nhiên. Tinh bột biến dạng đàn hồi, nên kém ổn định trong quá trình dập viên hơn so với các tá dược độn dập thẳng khác. Ngoài ra, tinh bột cũng sẽ nhạy cảm hơn với tá dược trơn bóng trong quá trình dập viên so với lactose hay DCP.
Các tá dược nhóm đường và polyol thường sử dụng với vai trò tá dược độn trong dập thẳng như: sucrose, dextrose, sorbitol, mannitol. Những tá dược này thường được tạo ra bằng quy trình phun sấy, để đảm bảo các tính chất trơn chảy và chịu nén cho quy trình dập thẳng. Các tá dược nhóm này thường có khả năng chịu nén tốt nên có thể tạo được viên có độ cứng cao. Tuy nhiên do đặc tính dễ hút ẩm nên viên tạo thành thường cũng sẽ dễ bị mềm trong quá trình bảo quản. Trong số các tá dược nhóm đường và polyol thì mannitol có độ ẩm thấp nhất. Mannitol cũng không gây ra phản ứng Maillard với những hoạt chất có chứa nhóm amin.
Tương tự như lactose và DCP, các tá dược nhóm đường và polyol có biến dạng gãy vỡ, vì vậy tạo ra viên có độ mài mòn cao, nhưng cũng giúp khối bột ít nhạy cảm với tá dược trơn bóng trong quá trình trộn.
Dưới đây là bảng so sánh khả năng chịu nén và trơn chảy của các tá dược độn dập thẳng:
Khả năng trơn chảy | Khả năng chịu nén | |||
Tan trong nước | Nhóm đường | Lactose, milled | - | + |
Lactose, DC-grade | + | + | ||
Dextrate | + | + | ||
Glucose | - | |||
Saccharose | + | |||
Polyol | Sorbitol | + | + | |
Mannitol | + | + | ||
Xylitol | + | + | ||
Isomalt | + | + | ||
Không tan trong nước | Cellulose | Powdered Cellulose, fine | - | + |
Powdered Cellulose, coarse | + | - | ||
Microcrystalline Cellulose, fine | - | ++ | ||
Microcrystalline Cellulose, DC | + | + | ||
Silificied Microcrystalline Cellulose | + | ++ | ||
Muối Calcium | Dibasic Calcium Phosphate | ++ | o | |
Calcium sulphate | Thường dùng làm tá dược độn, khả năng kết dính trung bình kém | |||
Hiện nay, với sự phát triển của công nghệ bào chế và sản xuất, các tá dược đồng sản xuất đã ra đời nhằm cân bằng và tối ưu hóa các tính chất cần có của tá dược độn cho quy trình dập thẳng như khả năng chịu nén, khả năng trơn chảy, tính chất biến dạng. Đối với MCC, đây là tá dược có khả năng tạo sự kết dính giữa các thành phần trong khối bột tốt nhất nhờ tính biến dạng dẻo, tuy nhiên cũng vì tính chất này, không có bề mặt mới nào được tạo thành và khiến khối bột nhạy cảm với thời gian trộn của tá dược trơn bóng. Vì vậy MCC thường được đồng sản xuất với các tá dược khác nhằm tối ưu tính chất, ví dụ như:
